晋武帝司马炎死后，司马亮畏惧杨骏，不敢进宫吊丧，身边人献计说：“朝野全都归心于您，若不能出兵讨伐叛臣杨骏，那就只能坐等他来杀您了。”但是司马亮胆小，不敢发兵，只能于夜间逃往许昌（河南）。杨骏的弟弟和外甥也都劝他抓捕司马亮，杨骏没有听从。
杨骏自知名望不佳，于是下诏给群臣加官进爵，又为百姓免除租税来收买人心。他处理政事愚蠢又苛刻，专权又自大，引来了众多厌恶。由于忌惮奸猾凶恶的贾南风，他让自己的亲党遍布朝野，掌管机密要事，对她十分提防。
至于司马衷，还是一如既往的呆傻。一天，他路过后花园听到了蛤蟆的叫声，便问左右说：“蛤蟆为什么要叫？是为公？还是为私。”（此鸣者，为官乎，为私乎？）——别说，还挺有哲理的味道。
当时天下正值饥荒，很多百姓饿死，司马衷得知后便关心地询问说：“他们为什么不吃肉粥，是不喜欢吗？”（何不食肉糜）
他这个样子，又如何发布政令？所以往往都是作为皇后的贾南风越俎代庖。
当初，贾后还是太子妃时，曾因忌妒亲手杀死众多无辜，甚至用兵器刺穿怀孕的宠妃，导致未成形的婴孩随着刀刃一同落地。司马炎非常生气，当即便要废了她，多亏贾充的党羽和杨皇后说情才没有实施。
之后杨皇后多次劝导贾后想让她变得温柔贤淑，贾后不知道杨皇后曾为自己说话，还以为是她在司马炎面前诬陷自己，内心十分怨恨。等到司马衷即位，贾后便对杨皇后屡屡不敬，又想干预朝政，却被杨骏所压制，所以与杨家的矛盾越来越深。
于是她开始秘密集结党羽，想要诛杀杨骏。她暗中联合司马亮发起兵变，结果司马亮不肯答应，她又找到了司马衷的弟弟楚王司马玮，对方欣然许诺，请求入京觐见。杨骏向来惧怕勇猛的司马玮，也不敢拒绝。
291年3月初八，夜。贾后写下诏书，声称杨骏谋反，废除一切权位，然后命令司马玮带兵进攻他的府第。有支持杨骏的臣子跑到司马衷面前下跪说：“杨骏膝下无子，根本没有反叛的道理，还请陛下三思。”可是司马衷哪能作出判断。
杨骏当时正在府中，听闻有变，立刻召集亲党商议，有谋士建议他赶紧起兵攻入宫中，挟持司马衷，再剿杀贾后。但是杨骏这个大男人还没有贾后果决狠辣，迟迟无法做出决定，还说了一句可笑的借口：
“宫中大门都是曹魏时期花费重金所造，要是打坏了就太可惜了。”
正当杨骏犹豫之际，司马玮的军队已将他的府第重重围困，先是点火焚烧，然后又下令弓箭手登高俯射，杨骏的卫队根本冲出不去。最终府第告破，无路可逃的杨骏藏到了马厩，被乱军杀死，数千亲族党羽也全被夷灭，杨后也在贾后的授意下被活活饿死。
杨骏死后，得到朝野支持的司马亮开始掌权，联合卫瓘一起打理政务。但贾氏宗族也日益强盛，贾后的残暴乖戾更是一天比一天厉害，与她结盟的司马玮也是嗜血成性，以权谋私。于是司马亮、卫瓘与贾后、司马玮之间也开始了权位之争。他们派遣另一位将军接替司马玮想要剥夺他的兵权，还命令他尽快返回封国。贾后得知后故意示弱不与他们相争，然后又选在一天晚上突然发难，假借司马衷的名义声称司马亮谋反，私传诏命让司马玮带兵讨伐。
司马玮派兵包围了司马亮的府第，士兵全都登上围墙大声喊叫。司马亮惊慌失措，属下对他说：“肯定是朝廷那边发生了变故，应该率兵抵抗。”司马亮没有同意，向外面的士兵喊话道：“我并无二心，可以将诏书出示给我看嘛。”然而司马玮只是催促军队加快进攻。长史劝司马亮说：“从这个情形看来定是阴谋，咱们府中有很多精兵猛将，可以一战。”但司马亮还是没有听从，最终被乱军所杀。卫瓘的亲信也怀疑诏命是假的，让他反抗，但卫瓘也没有听从，最终被杀。
得手的司马玮心满意足，左右劝他说：“贾氏狼子野心，定然过河拆桥，应当趁着现在兵势正盛，入宫将之诛杀，扶正陛下以安定天下。”司马玮没有同意。
等到天亮后，趾高气昂的司马玮入宫请赏时，等来的却是兵戎相向。原来贾后连他也想除掉，于是派遣宫中心腹带兵前来传诏：“司马玮假传诏命，擅自诛杀亲王重臣，协助者一律格杀勿论，投降者一概不问。”司马玮身边的将士听到后全都丢下武器，四散逃亡，只留下孤零零的他窘迫地站在原地，最终被杀。
就这样，贾后借司马玮之手接连除掉杨骏、司马亮、卫瓘后，又将司马玮杀害，成功独揽了大权，将贾氏亲族全部委派到朝中担任要职。之后她越来越荒淫无道，多次命人用木箱从宫外偷偷带回年轻人来与自己私通，事后再将他们杀害以防泄露。朝中一些忠于晋室的臣子多次商议废后，不过他们都有着自古文臣“说多做少，软弱怕死”的毛病，往往下不了决心。
后来，贾后让外甥贾谧担任太子司马遹（yù）的老师。结果贾谧在教导太子时态度恶劣，被司马衷的弟弟——成都王司马颖看到后大骂，于是贾后就将司马颖调离了京城。没有了司马颖的制约，贾谧更加肆无忌惮，多次无礼于太子。太子听说有位臣子的女儿生得美丽，便想迎娶她当太子妃，结果贾谧得知有此美女后竟横刀夺爱，请求贾后将她赏赐于自己。太子为此愤愤不平，颇有微词。
司马遹年少时本来颇有美名，聪慧过人，爷爷司马炎将他视作晋国的希望，正是因为他的存在，才放心将国家交予了他父亲司马衷。结果等他长大后，整日被贾后引诱到处嬉戏玩乐，逐渐堕落得荒淫放纵。
司马遹性情刚烈，被贾谧数次侮辱后不能容忍，便筹划要除掉他。贾谧也跑到贾后那里煽风点火：“太子私存财物，广交豪杰，将我们贾氏视作心仇大恨。将来如果让他即位，我们会非常危险，不如趁早改立。”贾后深有同感，于是到处宣扬司马遹的缺点，还假装自己有了身孕，在肚子里塞上茅草，整个朝野都知道她有谋害太子之心。
此时司马遹在东宫拥有一万精兵，想要进攻贾后本是易如反掌，手下也都劝他尽早废掉皇后，但他犹豫不决。
贾后可不是个坐以待毙之人，杀伐果断的她早已准备主动出击，之前像杨骏和司马亮这些人都是在措手不及之间就被她消灭了。于是贾后以司马衷患病为由将司马遹诱骗入宫，赐予美酒逼他喝下。等到太子大醉，她就取出事先准备好的书稿让他抄写，大致内容是：“希望陛下和贾后能够自己了断，然后将天下交给我。”
第二天，贾后带着司马衷登上大殿，召集百官，然后将太子大逆不道的书稿公之于众，下诏废为平民。之后她又命令心腹前去自首，谎称和太子一同谋反，以此为借口将太子囚禁了起来。
太子离开东宫那天，身穿平民服饰，坐着简陋的牛车，贾后严令不许任何人送行，但仍有位官员不畏艰险，敢于违反禁令前去拜别。
太子十分感动，上前握住了那人的手：
“不知先生名讳。”
“王敦。”
正是这位王敦，成为了日后东晋的重要柱石，也成为了让国家又爱又恨的人。
之前，司马炎的叔叔——赵王司马伦看到宗室内乱就想要从中取利，于是在宠臣孙秀的谋划下结交了贾谧，得偿所愿地来到洛阳，贾后十分亲信他。
太子被废后，朝野群情激奋，东宫旧臣想要废掉贾后营救太子，找到孙秀建议道：“贾后凶恶狠毒，危害社稷，早晚会谋害你和赵王，不如先下手为强。”孙秀深以为然，于是向司马伦献计说：“贾后是一定要除掉的，但需要再等一等。太子聪明强势，如果让他返回东宫，必将不再受人控制。咱们已经和贾后结为党羽，路人皆知，一旦迎立太子重新掌权，他不仅不会感谢我们，反而会加以责罚。不如拖延时日，贾后定会先下手杀害太子，到那时我们再将她废掉就可以高枕无忧了。”司马伦认为有理。
于是孙秀策划了一出反间计：他知道贾后常派身边婢女扮成百姓前去民间打探消息，便广散谣言说朝中不少人都想要废掉皇后，重迎太子。贾后十分害怕，司马伦和孙秀借机劝她除掉太子，断了众臣的愿望。
之后贾后找来太医命他投毒，但太子自从被废之后就充满警觉，凡是烹煮食物都在自己眼前。太医又断掉了他的饮食，想要将他活活饿死，结果宫中很多人又偷偷给他送饭。眼见太子这么难杀，太医只好采用了最原始的方法——用自己的药杵将他打死。
太子死后，司马伦立刻假传诏命发起政变，还叫来司马囧帮忙，一同带兵攻入皇宫。